Меню

Ко-тримоксазол

Фармакологические свойства препарата Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол — фиксированная комбинация двух противомикробных средств (сульфаметоксазол и триметоприм в соотношении 5:1), которые оказывают синергическое действие, блокируя два фермента, катализирующих последовательные стадии биосинтеза фолиевой кислоты в микроорганизмах. Благодаря этому механизму бактерицидное действие in vitro достигается при такой концентрации, в которой отдельные компоненты проявляют бактериостатический эффект. Помимо этого, ко-тримоксазол часто бывает эффективен в отношении возбудителей, устойчивых к одному из его компонентов.
In vitro антибактериальное действие ко-тримоксазола распространяется на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, хотя чувствительность может отличаться в различных географических регионах.
Чувствительные возбудители (МПК ≤80 мг/л по сульфаметоксазолу):

  • кокки: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы), Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные), β-гемолитические стрептококки групп А и В, Enterococcus faecalis, не β-гемолитические стрептококки (не классифицируемые по-другому), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Branhamella catarrhalis;
  • грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (β-лактамазообразующие и β-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Citrobacter freundii, другие виды Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, другие виды Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, другие виды Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, другие виды Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, другие виды Yersinia, Vibrio cholerae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Cedecea spp., Edwardsiella tarda, Kluyvera spp., Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (в основном A. baumanii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii.

Частично чувствительные возбудители (МПК = 80–160 мг/л по сульфаметоксазолу): Stenotrophomonas maltophilia (ранее называвшаяся Xanthomonas maltophilia).
Устойчивые возбудители (МПК 160 мг/л по сульфаметоксазолу): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.
После перорального приема триметоприм и сульфаметоксазол быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах ЖКТ. После однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола максимальная концентрация триметоприма в плазме крови составляет 1,5–3 мкг/л, а сульфаметоксазола — 40–80 мкг/л. При многократном приеме каждые 12 ч минимальная равновесная концентрация через 2–3 дня стабилизируется в пределах 1,3–2,8 мкг/мл для триметоприма и 32–63 мкг/мл для сульфаметоксазола. Объем распределения триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола — около 20 л; 45% триметоприма и 66% сульфаметоксазола связаны с белками плазмы крови. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол, проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну, здоровую и воспаленную ткань легких, а также в желчь, в то время как в СМЖ и водянистую влагу глаза оба компонента ко-тримоксазола проникают одинаково. Большое количество триметоприма и несколько меньшее количество сульфаметоксазола поступает из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом их концентрация превышает МПК для большинства патогенных микроорганизмов. У человека оба компонента выявляют в плаценте, крови пуповины, околоплодных водах, ткани печени и легких плода, что свидетельствует о проникновении обоих веществ через плацентарный барьер. Как правило, концентрация триметоприма в организме плода близка к таковой в организме матери, а концентрация сульфаметоксазола в организме плода ниже. Оба вещества проникают в грудное молоко. Концентрация в грудном молоке близка (для триметоприма) или ниже (для сульфаметоксазола) таковой в плазме крови матери. Приблизительно 50–70% дозы триметоприма и 10–30% дозы сульфаметоксазола выводится в неизмененном виде. Основными метаболитами триметоприма являются 1- и 3-оксиды и 3- и 4-гидроксипроизводные. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется в печени преимущественно путем N4-ацетилирования и (в меньшей степени) конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Значения периода полувыведения двух компонентов очень близки друг к другу (в среднем 10–11 ч). Оба вещества, а также их метаболиты выделяются почти исключительно почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрация обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови. Небольшая часть активных веществ выводится с калом. У больных старческого возраста, а также при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина — 15–30 мл/мин) период полувыведения обоих компонентов ко-тримоксазола увеличивается, что требует коррекции дозы.

 

Показания к применению препарата Ко-тримоксазол

  • инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов: обострение хронического бронхита, средний отит у детей, лечение и профилактика (первичная и вторичная) пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у взрослых и детей;
  • инфекции органов мочеполовой системы: инфекции мочевых путей, гонококковый уретрит, мягкий шанкр;
  • инфекции пищеварительного тракта: брюшной тиф и паратиф, шигеллез (вызванные чувствительными штаммами Shigella flexneri и Shigella sonnei, если показана антибактериальная терапия), диарея путешественников, вызванная энтеротоксигенными штаммами Escherichia coli, холера (в дополнение к восполнению жидкости и электролитов);
  • прочие бактериальные инфекции: инфекции, вызванные различными микроорганизмами (можно в сочетании с антибиотиками), например бруцеллез, острый и хронический остеомиелит, нокардиоз, актиномицетома, токсоплазмоз и южноамериканский бластомикоз.

 

Применение препарата Ко-тримоксазол

Дозу устанавливают индивидуально, с учетом лекарственной формы, возраста, тяжести заболевания.
Принимают внутрь, в/в, в/м. В каждой лекарственной форме количественное соотношение триметоприма и сульфаметоксазола 1:5.
Внутрь после еды взрослым и детям в возрасте старше 12 лет обычно назначают 2 раза в сутки из расчета 800 мг сульфамектоксазола/160 мг триметоприма на прием; поддерживающая терапия — 800 мг сульфамектоксазола/160 мг триметоприма 1 раз в сутки.
Детям в возрасте 5–12 лет назначают из расчета 400 мг сульфамектоксазола/80 мг триметоприма 2 раза в сутки, в возрасте 2–5 лет назначают из расчета 200 мг сульфамектоксазола/40 мг триметоприма 2 раза в сутки. Продолжительность терапии — 5–14 дней.
В/в капельно в виде концентрата для приготовления р-ра для инфузий взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в течение 5 дней, из расчета 800 мг сульфаметоксазола/160 мг триметоприма на 250 мл изотонического р-ра натрия хлорида.В тяжелых случаях назначают в максимальной дозе — 1200 мг сульфаметоксазола/240 мг триметоприма 2–3 раза в сутки в течение 3 дней. Детям в возрасте до 12 лет назначают в дозе 30 мг сульфаметоксазола/6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 введения.
В/в капельно, взрослым и детям в возрасте старше 12 лет — 960–1920 мг каждые 12 ч; дети 6–12 лет — 480 мг 2 раза в сутки; 6 мес–5 лет — 240 мг 2 раза в сутки; 6 нед–5 мес — 120 мг 2 раза в сутки. Продолжительность инфузии не должна превышать 1,5 ч. Инфузии ко-тримоксазола обычно назначают в том случае, если пациент не может принимать его перорально.

 

Противопоказания к применению препарата Ко-тримоксазол

Выраженные поражения паренхимы печени, тяжелая почечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам ко-тримоксазола; возраст до 6 лет (для в/м введения), детский возраст (до 3 мес — для перорального приема); для в/в инфузии не применяют у новорожденных, в том числе недоношенных, в первые 6 нед жизни.

 

Побочные эффекты препарата Ко-тримоксазол

В рекомендованных дозах обычно хорошо переносится. Самыми частыми побочными эффектами являются кожная сыпь и желудочно-кишечные расстройства. У больных с повышенной чувствительностью к компонентам ко-тримоксазола могут развиться аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, в редких случаях — инфильтраты в легких по типу эозинофильных или аллергический альвеолит. Клинически они могут проявляться кашлем и одышкой. При внезапном возникновении или нарастании подобных симптомов больного необходимо обследовать и решить вопрос о целесообразности продолжения терапии. В редких случаях могут возникать узелковый периартериит и аллергический миокардит. Иногда наблюдаются также следующие побочные эффекты (приведены в порядке убывания частоты):

  • кожные проявления: обычно выражены слабо и быстро исчезают после отмены ко-тримоксазола; как и другие средства, содержащие сульфаниламиды, ко-тримоксазол в редких случаях может привести к фотосенсибилизации, развитию мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и пурпуры Шенлейна — Геноха;
  • со стороны пищеварительного тракта: тошнота (с рвотой или без), стоматит, диарея, гепатит (в редких случаях), холестаз, глоссит, псевдомембранозный колит (в отдельных случаях), повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина; описаны случаи острого панкреатита на фоне лечения ко-тримоксазолом (при наличии тяжелых заболеваний, в том числе СПИДа);
  • со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения (чаще всего выражены слабо, бессимптомно и исчезают после отмены ко-тримоксазола); очень редко — агранулоцитоз, мегалобластная, гемолитическая или апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения или тромбоцитопеническая пурпура;
  • со стороны мочевыделительной системы: в редких случаях — нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, повышение уровня азота мочевины и креатинина в крови, кристаллурия;
  • со стороны ЦНС: в редких случаях — асептический менингит или менингеальная симптоматика, атаксия, судороги, головокружение, очень редко — галлюцинации;
  • со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — артралгия и миалгия;
  • нарушения обмена веществ: триметоприм в высоких дозах, применяемый для лечения пневмоцистной пневмонии, вызывает прогрессирующую, но обратимую гиперкалиемию у значительного числа больных; гиперкалиемию может вызвать даже прием триметоприма в рекомендуемых дозах, если его назначают на фоне нарушений калиевого обмена, почечной недостаточности или одновременно с препаратами, вызывающими гиперкалиемию. У этих больных необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У лиц, не болеющих сахарным диабетом и получающих ко-тримоксазол, изредка наблюдается развитие гипогликемии, обычно через несколько дней после начала лечения. Риск развития гипогликемии выше у больных с нарушениями функции почек, заболеваниями печени, недостаточным питанием или получающих ко-тримоксазол в высоких дозах.
Частота побочных эффектов, особенно сыпи, лихорадки, лейкопении и повышенной активности аминотрансфераз в сыворотке крови значительно выше у больных СПИДом, получающих ко-тримоксазол по поводу пневмоцистной пневмонии, чем у лиц, не болеющих СПИДом.
Риск развития тяжелых побочных реакций выше у больных старческого возраста, а также у больных с сопутствующей патологией, например с нарушением функции почек и/или печени, либо при одновременном приеме других препаратов (в этом случае степень риска зависит от дозы и продолжительности лечения). Описаны редкие случаи летального исхода, обусловленные такими побочными реакциями, как дискразия крови, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла и молниеносный некроз печени.

 

Особые указания по применению препарата Ко-тримоксазол

При первом появлении кожной сыпи или любой другой побочной реакции ко-тримоксазол следует отменить. Больным со склонностью к аллергическим реакциям и БА ко-тримоксазол следует назначать с осторожностью.
При длительном назначении ко-тримоксазола необходимо регулярно контролировать состав периферической крови. При значительном уменьшении количества лейкоцитов и/или тромбоцитов ко-тримоксазол следует отменить.
При тяжелых гематологических заболеваниях ко-тримоксазол можно применять лишь в случае крайней необходимости. У лиц пожилого и старческого возраста, а также у больных с уже имеющимся дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью могут возникнуть изменения со стороны крови, характерные для дефицита фолиевой кислоты. Они исчезают при применении препаратов фолиевой кислоты.
При поражении почек дозу следует скорректировать (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных, длительно принимающих ко-тримоксазол (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно контролировать функцию почек. Во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.
Ввиду возможности развития гемолиза ко-тримоксазол следует назначать больным с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы только по абсолютным показаниям и в минимальных дозах.
Триметоприм нарушает обмен фенилаланина, однако при условии соблюдения соответствующей диеты не влияет на состояние больных с фенилкетонурией.
Как и при назначении любых сульфаниламидов, необходимо соблюдать осторожность у больных с порфирией или нарушением функции щитовидной железы.
У животных ко-тримоксазол в очень высоких дозах вызывал пороки развития плода, типичные для дефицита фолиевой кислоты. По данным некоторых исследований прием ко-тримоксазола, по-видимому, не сопряжен с достоверным риском тератогенности для человека. Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и таким образом могут повлиять на обмен фолиевой кислоты, в период беременности ко-тримоксазол следует назначать только в том случае, если ожидаемый эффект от его применения превосходит возможный риск для плода. Беременным, получающим ко-тримоксазол, рекомендуется назначать по 5–10 мг фолиевой кислоты в сутки. В поздние сроки беременности необходимо избегать применения ко-тримоксазола из-за возможного риска развития желтухи у новорожденных. Компоненты ко-тримоксазола проникают в грудное молоко. Несмотря на то что с грудным молоком ребенок получает незначительное их количество, рекомендуется сопоставить возможный риск для ребенка (желтуха, гиперчувствительность) и ожидаемый терапевтический эффект для матери.
Триметоприм может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проводимого методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает. Триметоприм и сульфаметоксазол могут также воздействовать на результаты реакции Яффе (определение креатинина по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде), при этом в диапазоне нормальных значений результаты завышаются примерно на 10%.

 

Взаимодействия препарата Ко-тримоксазол

У больных пожилого и старческого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики (в основном тиазиды), наблюдалась повышенная частота тромбоцитопении.
Ко-тримоксазол может повысить концентрацию дигоксина в сыворотке крови, особенно у лиц пожилого возраста, поэтому необходим мониторинг его концентрации в сыворотке крови.
У больных, принимающих варфарин, ко-тримоксазол может вызвать увеличение протромбинового времени. О возможности такого взаимодействия следует помнить при назначении ко-тримоксазола больным, которые уже получают антикоагулянты. В таких случаях необходимо вновь определить время свертывания крови.
Ко-тримоксазол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина. После назначения ко-тримоксазола в обычных дозах возможно увеличение периода полувыведения фенитоина на 39% и снижение скорости его метаболического клиренса на 27%. При одновременном их назначении важно следить за токсическим действием фенитоина.
У больных, получающих ко-тримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся повышением уровня креатинина. Вероятно, этот эффект вызывает триметоприм.
Ко-тримоксазол может снижать эффективность трициклических антидепрессантов.
Сульфаниламиды, в том числе сульфаметоксазол, могут конкурировать за связывание с белками и почечный транспорт метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата и усиливая его системный эффект.
При одновременном назначении ко-тримоксазола у больных, получающих пириметамин для профилактики малярии в дозах выше 25 мг в неделю, может развиться мегалобластная анемия.
Ко-тримоксазол может потенцировать действие пероральных гипогликемизирующих средств.
У больных, принимающих индометацин, может повыситься концентрация сульфаметоксазола в плазме крови.
Описан один случай токсического делирия после одновременного приема триметоприма, сульфаметоксазола и амантадина.

 

Передозировка препарата Ко-тримоксазол

Симптомы острой передозировки — тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, нарушение зрения, психические расстройства, в тяжелых случаях — кристаллурия, гематурия и анурия.
Симптомы хронической передозировки: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения), а также другие патологические изменения состава крови вследствие дефицита фолиевой кислоты.
Лечение проводят с учетом имеющихся симптомов: усиление почечной экскреции путем форсированного диуреза (ощелачивание мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать состав периферической крови и содержание электролитов. При выраженных патологических изменениях состава крови или желтухе назначают специфическое лечение. Для устранения действия триметоприма на кроветворение можно назначать кальция фолинат в дозе 3–6 мг в/м в течение 5–7 дней.

 

Список аптек, где можно купить Ко-тримоксазол: