Меню

Такролимус

Фармакологические свойства препарата Такролимус

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за его внутриклеточное. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом, предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины — ИЛ-2, ИЛ-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора ИЛ-2.
Такролимус абсорбируется в основном в верхнем отделе ЖКТ.
Максимальная концентрация в плазме крови такролимуса достигает пика приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции.
После перорального применения (0,3 мг/кг в сутки) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), максимальной концентрации (50%) и повышение времени достижения максимальной концентрации (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении средства с пищей снижалась скорость и степень его абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию средства.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимального уровня препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния такролимуса.
Характер распределения средства после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови такролимус в значительной мере связывается (98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации средства в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет значимую иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С-изотопом, большинство радиоактивно- меченного такролимуса выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Местное применение такролимуса. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию Т-лимфоцитов. Было также установлено, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью, содержащей такролимус, сопровождалось снижением экспрессии Fc-рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на Т-лимфоциты.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и таким образом не вызывает атрофии кожи.
Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при одноразовом нанесении, так и после повторного применения 0,03–0,1% мази такролимуса, концентрация его в сыворотке крови составляла ≤1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при продолжительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечали.
В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая его способность связываться с белками плазмы крови (98,8%) рассматривается как клинически незначимая. При применении мази такролимуса местное действие проявляется с минимальной абсорбцией в системный кровоток.
Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP 3A4.
При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч — у детей.

 

Показания к применению препарата Такролимус

капсулы и концентрат для приготовления р-ра для в/в инъекций: профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентное к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии;
мазь: атопический дерматит (средней тяжести и тяжелый).

 

Применение препарата Такролимус

капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Такролимус концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют только в/в. Не следует вводить средство в неразведенном виде. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Необходимо использовать только прозрачные и бесцветные р-ры.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежание загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию такролимусом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг в сутки, вводя лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу такролимуса для перорального приема — 0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют такролимус в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечают признаки токсичности, возможно снижение его дозы. При переведении пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/ кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. В/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение такролимуса в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.
При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии такролимусом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение такролимуса следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать средство внутрь, проводят в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут, вводя средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, такролимус вводится в виде в/в инфузии в начальной дозе 0,03—0,05 мг/кг/сут на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием средства в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которые назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции его дозы.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение такролимуса в более высоких дозах одновременно с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом начальную дозу — 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переводе детей на терапию такролимусом начальную дозу — 0,2–0,3 мг/кг в сутки распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника базируются на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус применяют в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки.
Местное применение (в форме мази) взрослым и детям в возрасте старше 2 лет мазь такролимуса наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любые участки тела, в том числе лицо, шею и сгибательные поверхности; не следует наносить препарат на слизистые оболочки и применять под окклюзионные повязки.
Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение отмечают в течение первой недели лечения. Если признаков улучшения не отмечают в течение 2 нед с момента начала применения мази, необходимо рассмотреть альтернативные варианты дальнейшего лечения. Мазь такролимуса можно применять кратковременно или продолжительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение следует возобновлять при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Применение у взрослых (в возрасте старше 16 лет). Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази такролимуса 2 раза в сутки и продолжать до очищения очагов поражения. Лечение возобновляют при появлении первых симптомов обострения. В дальнейшем, если позволяет клиническое состояние, можно снизить частоту нанесения 0,1% мази или применять 0,03% мазь такролимуса.
Применение у детей в возрасте старше 2 лет. Лечение необходимо начинать путем нанесения 0,03% мази такролимуса 2 раза в сутки в течение 3 нед. В дальнейшем частота применения снижается до 1 раза в сутки, продолжительность лечения — до полного очищения очагов поражения.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция режима дозирования не нужна.

 

Противопоказания к применению препарата Такролимус

Гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным компонентам средства.
Период беременности и кормления грудью.
Детский возраст до 2 лет (для формы мази).

 

Побочные эффекты препарата Такролимус

большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или их выраженность уменьшается при снижении дозы. При пероральном приеме частота побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.
При местном применении мази наиболее частыми побочными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, гиперемия, боль, парестезии и кожная сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят на протяжении первой недели начала терапии.
Во время лечения часто выявляют непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих такролимус, отмечают повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
Нижеследующие реакции приведены в зависимости от частоты возникновения: очень часто (1/10); часто (1/100, но ≤1/10); иногда (1/1000, но ≤1/100); редко (1/10 000, но ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000, в том числе отдельные случаи).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ (артериальная гипертензия); часто — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения сердечной проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевание сосудов; иногда — отклонения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Со стороны ЖКТ и печени: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (диспепсия), повышение уровня ферментов печени, боль в животе, запор, изменение массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение паренхимы печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны системы крови: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; иногда — недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.
Со стороны обмена веществ и лабораторных показателей: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация; иногда — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — судороги; иногда — миастения, заболевание суставов.
Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, дискоординация, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, отологические нарушения, нарушение мышления, энцефалопатия; иногда — повышение мышечного тонуса, заболевание глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.
Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение респираторной функции (одышка), плевральный выпот; иногда — ателектазы, БА.
Со стороны кожи: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фотосенсибилизация; иногда — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны иммунной системы. У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции. Кроме того, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) также повышается. Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Общие проявления: очень часто — локализованная боль (артралгия); часто — лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; иногда — отек и другие нарушения со стороны гениталий у женщин.
В отдельных случаях отмечали развитие гипертрофии желудочка или межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальная концентрация такролимуса в крови намного превышала рекомендованный максимальный уровень. Другими факторами, повышающими риск развития таких клинических состояний, были ранее существующие заболевания сердца, прием ГКС, АГ (артериальная гипертензия), дисфункция почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Как и при применении других потенциально иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, принимающих такролимус, отмечено развитие EBV-лимфопролиферативных нарушений. У пациентов, которых перевели на терапию такролимусом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимусом, было запрещено сопутствующее проведение антилимфоцитарной терапии. У детей (в возрасте старше 2 лет) с EBV-сероотрицательной реакцией отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо провести серологическое определение вируса EBV).

 

Особые указания по применению препарата Такролимус

коррекция дозы препарата в особых группах пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для поддержания минимального уровня препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек, пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию и клиренс креатинина в сыворотке крови и уровень диуреза).
Дети. Для достижения необходимого уровня концентрации препарата в крови детям нужны дозы в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.
Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может удлинить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переводе пациентов с приема циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Переход на прием такролимуса откладывается при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение такролимусом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации средства в неразведенной крови. Выбор дозы такролимуса должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости средства каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании метода оценки, который применяли.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня вещества в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня вещества в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, на коррекцию дозирования может понадобиться несколько дней до того момента, когда изменение уровня вещества в крови станет очевидным. Минимальный уровень такролимуса в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы последнего, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживается на уровне ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации такролимуса в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/ мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация такролимуса в крови варьирует в пределах 5–15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить рутинный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, показатели клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови.
Как и при применении других иммуносупрессивных средств, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже необходимо ограничить влияние солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена, не следует назначать такролимус в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Такролимус экскретируется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить отрицательное влияние на детей грудного возраста, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.
Местное применение мази. Мазь такролимуса нельзя применять пациентам с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, или больным, принимающим иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии ультрафиолетовыми лучами Б и А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь не должна применяться для лечения на участках поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные.
На протяжении 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь, нельзя применять смягчающие средства.
Возможность использования мази такролимуса с другими средствами для наружного применения, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучали.
Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази при лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази необходимо провести специфическую терапию. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к развитию поверхностных инфекций кожи. Применение мази может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции необходимо индивидуально оценить соотношение пользы и риска дальнейшего применения мази такролимуса.
У больных после трансплантации продолжительное системное применение ингибитора кальциневрина такролимуса может ассоциироваться с повышением риска развития лимфом и малигнизации опухолей кожи.
При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать его во время применения мази. При отсутствии вероятной причины лимфаденопатии или наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази, содержащей такролимус.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (при случайном попадании мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).
В период применения мази не рекомендуется носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же как при применении любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на руки с лечебной целью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в сыворотке крови при наружном использовании очень низкая, мазь применяют с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.
Не рекомендуется применять мазь такролимуса пациентам с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими как синдром Нетертона, в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
С осторожностью следует применять местно такролимус у пациентов с обширным поражением кожи на протяжении длительного периода, особенно у детей.
Применение в период беременности и кормления грудью. Мазь такролимуса не рекомендуется применять в период беременности и кормления грудью.
Влияние на работу с опасными механизмами и управление автомобилем. Мазь, содержащая такролимус, применяется местно и не влияет на способность управлять автомобилем, а также работать с другими механизмами.

 

Взаимодействия препарата Такролимус

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP 3A4). Одновременный прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровень такролимуса в крови.
Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; сочетанное применение такролимуса с веществами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих средств (кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Необходимо учесть возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые являются высокоаффинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамические взаимодействия. Одновременный прием такролимуса со средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим эффектом, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Прочие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия. При приеме веществ, помеченных звездочкой*, требуется изменение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Сочетанное применение с другими веществами, которые приведены ниже, может потребовать коррекции дозировки в отдельных случаях.
Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровни такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем; нефазодон.
Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровень такролимуса в плазме крови.
Отмечали повышение нефротоксичности после применения одновременно с такролимусом любого из нижеприведенных препаратов: амфотерицин В, ибупрофен.
Период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергетические/аддитивные эффекты. Учитывая это, не рекомендуется сочетанное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин.
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома CYР 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома CYP : карбамазепин, метамизол, изониазид.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома CYP 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции.
В щелочной среде такролимус нестабилен.
Местное применение мази. Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск взаимодействия с другими веществами в коже.
Поскольку системная абсорбция такролимуса при применении в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP 3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятна, однако не может быть полностью исключена у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази такролимуса на эффективность вакцинации не изучали. Вакцинацию следует проводить до начала применения мази или через 14 сут после последнего ее применения в связи с потенциальным риском снижения эффективности вакцинации. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 сут, в другом случае следует рассмотреть возможность применения альтернативных вакцин.

 

Передозировка препарата Такролимус, симптомы и лечение

При местном применении мази передозировка не отмечена.
Симптомы при попадании вещества внутрь: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины в крови и концентрации креатинина сыворотки крови и уровня АлАТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая. Диализ не эффективен. У пациентов с высоким уровнем вещества в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации такролимуса. В случае развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).

 

Список аптек, где можно купить Такролимус: