Меню

Третиноин

Фармакологические свойства препарата Третиноин

Фармакодинамика. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (трансретиновая кислота) — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, включающему природные и синтетические аналоги. Трансретиновая кислота индуцирует дифференциацию и угнетает пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозе у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания трансретиновой кислоты с ядерными рецепторами ретиновой кислоты (РРК), причем б-рецептор ретиновой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Фармакокинетика. Трансретиновая кислота — эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме крови. После перорального приема трансретиновая кислота хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание трансретиновой кислоты значительно варьирует как у различных больных, так и у одного и того же больного. Трансретиновая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови. После достижения максимума концентрация в плазме крови снижается, средний период полувыведения составляет 0,7 ч. После однократного приема в дозе до 40 мг концентрация в плазме крови возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции трансретиновой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Основным путем элиминации (60%) является выделение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронировании. Трансретиновая кислота изомеризуется в цисретиновую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. У них более продолжительный период полувыведения, чем у трансретиновой кислоты, они могут в небольших количествах кумулироваться в организме.
При повторном приеме концентрация в плазме крови может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450, что повышает клиренс и снижает биодоступность после перорального приема.

 

Показания к применению препарата Третиноин

острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ) с целью индукции ремиссии.

 

Применение препарата Третиноин

Суточная доза составляет 45 мг/м2 поверхности тела внутрь в 2 приема. Для детей рекомендуется та же доза (45 мг/м2), если не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка возникает невыносимая головная боль.
Лечение следует продолжать 30–90 дней до достижения полной ремиссии. После этого необходимо немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5–6 нед.
Если ремиссия наступила при монотерапии третиноином, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.
Из-за отсутствия достаточной информации относительно больных с почечной или печеночной недостаточностью пациентам такой категории необходимо снизить дозу до 25 мг/м2.

 

Противопоказания к применению препарата Третиноин

Повышенная чувствительность к третиноину, период беременности и кормления грудью, одновременный прием тетрациклинов, мини-пилли с прогестероном и витамина А.

 

Побочные эффекты препарата Третиноин

При лечении трансретиновой кислотой в рекомендованных дозах наиболее частыми побочными явлениями могут быть симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.
Кожа и слизистая оболочка: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потовыделение, алопеция, хейлит, сухость слизистой оболочки полости рта, носа, конъюнктивы и другой слизистой оболочки с признаками воспаления или без них, изредка — образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Органы чувств: нарушение зрения и слуха.
Опорно-двигательный аппарат: боль в костях, боль в грудной клетке, в единичных случаях — миозит.
ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Нарушение со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации ТГ, ХС, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ), отдельные случаи гиперкальциемии.
Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Сердечно-сосудистая система: нарушение сердечного ритма, приливы крови, отеки, отдельные случаи тромбоза.
Система кроветворения: единичные случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически выраженной гипергистаминемией или без нее, главным образом у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Решение относительно прерывания или продолжения терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и риска возникновения побочных эффектов.
«Синдром ретиновой кислоты» при ОПМЛ: в клинических исследованиях часто отмечали гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиновой кислоты (СРК). СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличением массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточностью. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу.

 

Особые указания по применению препарата Третиноин

Рансретиновую кислоту можно назначать пациентам, которые ранее не лечились, больным с рецидивами заболевания после стандартной химиотерапии, а также при заболевании, резистентном к любой химиотерапии (дауномицину и цитозину-арабинозиду или их аналогов). Для больных с гиперлейкоцитозом, который возникает на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозовой химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется такая схема терапии: немедленное начало лечения, если на момент установления диагноза или в любое другое время на фоне комбинированной терапии трансретиновой кислотой и химиотерапией количество лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл; подключение полнодозовой химиотерапии к лечению третиноином у больных с количеством лейкоцитов ≤5000 в 1 мкл до момента установления диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл в 1–6-й дни лечения; ≥10 000 в 1 мкл — в 7–10-й день лечения; ≥15 000 в 1 мкл — в 11–28-й день лечения; при возникновении начальных симптомов СРК следует немедленно начать курс терапии дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч на протяжении не более 3 дней или до купирования СРК); при умеренно выраженном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии трансретиновой кислотой.
Поскольку в 1-й месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией третиноина и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.
Трансретиновую кислоту назначают только больным острым промиелоцитарным лейкозом и применяют под контролем врача-гематолога или врача-онколога.
В период лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином необходимо проводить поддерживающие мероприятия, например профилактику кровотечений и противомикробную терапию. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания крови, функцию печени и концентрации ТГ и ХС в крови.
Период беременности и кормления грудью
Все нижеуказанные предостережения следует рассматривать во взаимосвязи с тяжелым заболеванием и неотложностью терапии.
Трансретиновая кислота обладает тератогенным эффектом. Она противопоказана беременным. Если беременность наступает в период приема женщиной трансретиновой кислоты, независимо от дозы и продолжительности лечения очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение трансретиновой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если соблюдается каждое из указанных условий: больная проинформирована врачом об опасности возникновения беременности в период лечения трансретиновой кислотой и на протяжении 1 мес после его окончания; пациентка желает применять обязательные мероприятия контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, которая получает третиноин, использовала эффективные противозачаточные средства в период лечения трансретиновой кислотой и на протяжении 1 мес после его завершения; во время лечения следует проводить обследование на беременность как минимум 1 раз в месяц. Если, несмотря на эти предупредительные меры в ходе лечения третиноином на протяжении 1 мес или после отмены препарата наступила беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если трансретиновую кислоту применяли в I триместр беременности.
В период терапии трансретиновой кислотой грудное вскармливание следует прекратить.
Применение у детей
Информация о применении третиноина для лечения детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, применяющих третиноин, в частности внутричерепной гипертензии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
При лечении трансретиновой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных возникает головокружение или сильная головная боль.

 

Взаимодействия препарата Третиноин

Поскольку трансретиновая кислота метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принятых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.
К лекарственным средствам, стимулирующим активность ферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, угнетающие активность ферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, свидетельствующих об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с трансретиновой кислотой, нет. Сведений о возможных фармакокинетических взаимодействиях между трансретиновой кислотой и дауномицином и цитозин-арабинозидом нет.
Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: относительно больных, одновременно применявших трансретиновую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны единичные случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При одновременном назначении трансретиновой кислоты с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.
Низкие дозы прогестагенов (мини-пилли): трансретиновая кислота снижает противозачаточную эффективность этих препаратов.
Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует применять одновременно с трансретиновой кислотой.
Витамин А: как и другие ретиноиды, трансретиновую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А в связи с возможностью развития гипервитаминоза А.

 

Передозировка препарата Третиноин, симптомы и лечение

Не описана. Вероятно, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был госпитализирован в гематологическое отделение.

 

Список аптек, где можно купить Третиноин: