Меню

Вифенд

Фармакологические свойства препарата Вифенд

Фармакодинамика. Вориконазол in vitro обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу C. kruzei и резистентные штаммы C. glabrata и C. ablicans), а также фунгицидной активности в отношении всех исследованных видов Aspergillus spp. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении патогенных грибов, малочувствительных к существующим противогрибковым средствам, включая Scedosporium или Fusarium, которые малочувствительны к существующим противогрибковым препаратам. Механизм действия связан с ингибированием зависимого от цитохрома Р450 14α-стерин-деметилирования, основного звена биосинтеза эргостерина у грибов. В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, в частности вызванными грибами рода Candida spp.
Клиническая эффективность вориконазола доказана для видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видов Candida, включая C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii; видов Scedosporium, включая C. apiospermum, C. prolificans и видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, при лечении которых эффективен вориконазол (частичная или полная эффективность) включают отдельные случаи заболеваний, вызванные видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и видами Trichosporon, включая T. beigelli.
In vitro выявлена активность в отношении патогенных штаммов видов: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причем большинство штаммов подавлялись концентрацией вориконазола 0,05–2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность в отношении Curvularia и Sporothrix, но ее клиническая значимость не выяснена.
В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике подобной корреляции не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что типично для противогрибковых средств группы азолов.
Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не всегда коррелирует с результатами лечения, терапия может быть эффективной у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам.
Фармакокинетика. Фармакокинетика вориконазола нелинейная в связи с насыщенностью его метаболизма. При повышении дозы наблюдается его кумуляция в организме. При повышении пероральной дозы с 200 до 300 мг 2 раза в сутки наблюдается увеличение AUC в 2,5 раза. При применении рекомендуемого в/в или перорального режима дозирования концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются на протяжении первых 24 ч после введения. При других режимах дозирования кумуляция достигается при применении препарата 2 раза в сутки, а равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства лиц достигается на 6-й день.
Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется при приеме внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема составляет 96%. При многократном приеме вориконазола одновременно с большим количеством жирной пищи максимальная концентрация снижается и AUC уменьшается на 34 и 24% соответственно. Абсорбция вориконазола не уменьшается в зависимости от рН содержимого желудка.
Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг массы тела, что свидетельствует о широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Пробы СМЖ выявили наличие вориконазола у всех пациентов. Вориконазол метаболизируется изоформами цитохрома P450 — CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Отмечается значительная индивидуальная вариабельность фармакокинетики вориконазола. Исследованиями in vitro установлено, что CYP 2C19 в значительной степени участвует в биотрансформации вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. У гетерозиготных лиц с экстенсивным метаболизмом отмечают в 2 раза более высокие концентрации вориконазола, чем у их гомозиготных родственников с экстенсивным метаболизмом.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
Вориконазол метаболизируется в печени, ≤2% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой. Большая часть (94%) выводится на протяжении первых 96 ч как при в/в, так и пероральном введении.
Терминальный период полувыведения вориконазола дозозависим и составляет около 6 ч при пероральном приеме в дозе 200 мг. В связи с нелинейной фармакокинетикой терминальный период полувыведения не отражает кумуляцию или элиминацию вориконазола. Позитивной корреляции между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазола и эффективностью в клинических исследованиях не выявлено.
Анализ результатов клинических испытаний свидетельствует о положительной корреляции между концентрацией вориконазола в плазме крови, изменениями показателей функциональных печеночных проб и нарушениями зрения.
При многократном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых молодых женщин были выше на 83 и 113% соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18–45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации и AUC между здоровыми мужчинами и женщинами пожилого возраста (65 лет) не выявлено. При многократном пероральном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (старше 65 лет) была соответственно на 61 и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18–45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации в плазме крови и AUC между женщинами пожилого (старше 65 лет) и молодого (18–45 лет) возраста не выявлено. Выявлена взаимосвязь между концентрацией вориконазола в плазме крови и возрастом, однако характеристики безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были идентичными, поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста и пола не требуется.

 

Показания к применению препарата Вифенд

Инвазивный аспергиллез; тяжелые формы кандидоза (включая вызванные С. krusei); тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; кандидоз пищевода; другие тяжелые грибковые инфекции у пациентов, которые не переносят другие виды терапии или рефрактерны к ним. Профилактика грибковых инфекций у пациентов c лихорадкой и высоким риском возникновения грибковых инфекций (аллогенная трансплантация костного мозга, рецидив лейкоза).

 

Применение препарата Вифенд

Таблетки
Вифенд в виде таблеток следует применять не менее чем за 1 ч до приема пищи или через 1 ч после приема пищи.
Взрослые. Терапию следует проводить так, чтобы дозирование Вифенда перорально обеспечивала достижение равновесных плазменных концентраций уже в 1-й день лечения.
Благодаря высокой пероральной биодоступности препарата возможен переход с в/в применения на пероральное с учетом клинических показаний.
Начальный дозированный режим (на протяжении 1-х суток). Рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела ≥40 кг или 200 мг 2 раза в сутки — с массой тела ≤40 кг.
Поддерживающий дозированный режим (после 1-х суток). Профилактика тяжелой грибковой инфекции, тяжелых форм кандидоза и инвазивного аспергиллеза, инфекций, вызваных Scedosporium и Fusarium, другие тяжелые грибковые инфекции, кандидоз пищевода — рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела ≥40 кг или 100 мг 2 раза в сутки — с массой тела ≤40 кг.
С целью выявления этиологического фактора заболевания возбудители должны быть определены до начала лечения. Также необходимо предварительное проведение лабораторных исследований (серологических, патогистологических). Терапию можно начать и до результатов микробиологических и лабораторных исследований, тем не менее после их получения лечение должно быть соответственно откорректировано.
Титрование дозы. В случае отсутствия адекватного клинического эффекта поддерживающая доза может быть повышена до 300 мг перорально 2 раза в сутки. У пациентов с массой тела ≤40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки.
Если у пациентов отмечается непереносимость препарата в высоких дозах, следует поэтапно повышать пероральную дозу от 50 до 200 мг 2 раза в сутки (или до 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ≤40 кг) в виде поддерживающей дозы.
Фенитоин можна применять сочетанно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола повышена от 200 до 400 мг 2 раза в сутки перорально (или от 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела ≤40 кг).
Рифабутин можна применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола повышена от 200 до 350 мг 2 раза в сутки перорально (или от 100 до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела ≤40 кг).
При применении комбинации эфавиренза и вориконазола (в адекватном дозировании) доза последнего должна быть повышена до 400 мг каждые 12 ч.
Продолжительность лечения определяется клиническими и микологическими результатами.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Для лечения лиц пожилого и старческого возраста, как правило, коррекция дозы не проводится.
Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика вориконазола при пероральном приеме не изменяется при нарушениях функции почек.
Коррекции пероральной дозы при лечении пациентов с легкими и тяжелыми нарушениями функции почек не проводят. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При сеансе гемодиализа продолжительностью 4 ч выведение вориконазола в количествах, требующих коррекции дозы, не происходит.
Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекции дозы для пациентов с острым гепатитом, который проявляется повышением показателей печеночных проб (АлАТ, АсАТ), не требуется. Однако рекомендуется следующий мониторинг динамики печеночных проб.
У пациентов со слабо и умеренно выраженными проявлениями цирроза печени (Чайлд-Пью A и В), получающих Вифенд, рекомендуется стандартный стартовый дозированный режим, однако поддерживаемые дозы следует снизить вдвое.
Применение Вифенда у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени (Чайлд-Пью С) не изучалось.
Применение Вифенда может сопровождаться повышением показателей печеночных проб и клиническими проявлениями поражения печени, в частности желтухой. У пациентов с тяжелыми поражениями печени препарат применяют только в том случае, если польза превышает возможный риск. У пациентов с нарушениями функции печени следует проводить тщательный мониторинг токсичности препарата.
Дети. В педиатрической практике в целом данные для выбора оптимального дозированного режима ограничены. Однако можно рекомендовать детям в возрасте от 5 до 12 лет — стартовый дозированный режим (на протяжении 1-х суток) составляет 6 мг/кг каждые 12 ч перорально; поддерживаемый дозированный (после 1-х суток) составляет 4 мг/кг каждые 12 ч (2 раза в сутки) перорально.
Если ребенок может проглотить таблетки, следует применить самую низкую дозу, кратную целой таблетке 50 мг. Фармакокинетика и переносимость самых высоких доз в педиатрической популяции не определялись.
Дети в возрасте старше 12 лет. Дозирование аналогично рекомендованному для взрослых.
Таблетки Вифенда содержат лактозу, их не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости лактозы, например при лактозной недостаточности Лаппа или нарушениях всасывания глюкозы и галактозы.
Порошок для приготовления р-ра для инфузий
Порошок для приготовления р-ра для инфузий перед в/в введением следует растворить. Препарат не предназначен для болюсного введения. Максимальная рекомендуемая скорость введения — 3 мг/кг в течение 1 ч; рекомендуемая продолжительность инфузии — 1–2 ч.
Вориконазол не следует назначать одновременно с препаратами крови или с кратковременными инфузиями концентрированных электролитов, даже если два р-ра вводятся через отдельные венозные доступы.
Вориконазол может быть введен одновременно с другими электролитными р-рами (неконцентрованными) для в/в инъекций, но через отдельный венозный доступ.
Вифенд можно одновременно применять с общим парентеральным питанием (ОПП), но вводить следует через отдельные венозные доступы. Если для инфузии используется многоканальный катетер ОПП, необходимо вводить через отдельную канюлю.
Взрослые. Терапию следует назначать так, чтобы выбранное дозирование Вифенда в/в обеспечивало достижение равновесия плазменных концентраций уже в 1-е сутки лечения.
Учитывая высокую пероральную биодоступность, возможен переход с в/в на пероральное применение с учетом клинических показаний.
Начальный дозированный режим (на протяжении 1-х суток). Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в/в 2 раза в сутки.
Поддерживающий дозированный режим (после 1-х суток). Предупреждение тяжелой грибковой инфекции — рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в/в 2 раза в сутки; тяжелые формы кандидоза и инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium, другие тяжелые грибковые инфекции — рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг в/в 2 раза в сутки. Для лечения кандидоза пищевода в/в введение не рекомендовано.
С целью выявления этиологического фактора заболевания возбудители должны быть определены до начала лечения. Также предусматривается предварительное проведение лабораторных исследований (серологических, патогистологических). Терапию можно начать и до результатов микробиологических и лабораторных исследований, тем не менее после их получения лечение должно быть соответственно откорректировано.
Титрование дозы. В случае отсутствия адекватного клинического эффекта поддерживающая доза может быть повышена до 4 мг/кг 2 раза в сутки (в/в).
Если у пациентов отмечается непереносимость препарата в высоких дозах (4 мг/кг 2 раза в сутки), последние могут составлять 3 мг/кг 2 раза в сутки (поддерживающая доза).
Рифабутин и фенитоин можна применять сочетанно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 5 мг/кг 2 раза в сутки (в/в).
При применении вориконазола одновременно с эфавирензом (в адекватном дозировании) доза вориконазола должна быть повышена до 400 мг каждые 12 ч.
Продолжительность лечения определяется клиническими и микологическими результатами.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Для лечения лиц пожилого и старческого возраста, как правило, коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. У больных с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) происходит куммуляция натрия β-циклодекстрин сульфобутилового эфира. Рекомендуется постоянный контроль уровня креатинина в сыворотке крови. При лечении таких больных, в случае когда риск превышает пользу в/в введения и в случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови, следует назначить препарат перорально.
Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При сеансе гемодиализа продолжительностью 4 ч выведение вориконазола в количествах, которые требуют коррекции дозы, не происходит.
Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекции дозы у пациентов с острыми поражениями печени, которые проявляются повышением показателей печеночных проб (АлАТ, АсАТ), не требуется. Однако рекомендуется мониторинг динамики печеночных проб.
У пациентов со слабо и умеренно выраженными проявлениями цирроза печени (Чайлд-Пью А и В), получающих Вифенд, рекомендуется стандартный стартовый дозированный режим, однако поддерживающие дозы следует снизить вдвое.
Применение Вифенда у пациентов с трудными формами цирроза печени (Чайлд-Пью С) не изучалось.
Применение Вифенда может быть связано с повышением показателей печеночных проб и клиническими проявлениями поражения печени, в частности желтухи. У пациентов с тяжелыми поражениями печени препарат применяют только в том случае, если польза превышает возможный риск. У пациентов с нарушениями функции печени следует проводить тщательный мониторинг токсичности препарата.
Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
Применение вориконазола в этой возрастной группе не рекомендовано. В педиатрической популяции в целом данные для выбора оптимального дозированного режима ограничены. Однако можно рекомендовать следующую схему.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет. Начальный дозированный режим (на протяжении первых суток) составляет 6 мг/кг 2 раза в сутки в/в. Поддерживающий дозированный режим (после 1-х суток) составляет 4 мг/кг в/в 2 раза в сутки.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз в педиатрической популяции не определялись.
Дети в возрасте старше 12 лет. Дозированный режим аналогичный рекомендованному при лечении взрослых.
Приготовление р-ра для инфузий. Вифенд выпускается в флаконах для одноразового применение. Порошок растворяется с применением 19 мл воды для приготовления инъекционного р-ра. Номинальный объем инфузионного р-ра — 20 мл, при этом номинальная концентрация активного ингредиента составляет 10 мг/мл. Для подготовки инфузионного р-ра может быть рекомендован стандартный шприц соответствующего объема, который наполняется 19 мл воды для инъекций. Р-р в шприце следует использовать только 1 раз; неиспользованный р-р следует утилизировать. Перед применением следует контролировать прозрачность р-ра, можна использовать только прозрачный р-р. Если давление воздуха внутри флакона не разрешает ввести растворитель, такой флакон следует утилизировать.
Перед введением инфузионного р-ра необходимый объем концентрированного р-ра препарата следует добавить к рекомендованному р-ру для инфузий; номинальная концентрация готового р-ра — 2–5 мг/мл. Растворители, которые могут быть использованы для подготовки инфузионного р-ра:

  • р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий;
  • комбинированный р-р натрия лактата для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и комбинированный р-р натрия лактата для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и 20 мэкв калия хлорида для инфузий;
  • р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
  • р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий.

Другие растворители не могут быть использованы для приготовления инфузионного р-ра.

 

Противопоказания к применению препарата Вифенд

Вифенд противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или компонентам препарата.
Одновременное назначение субстратов CYP 3A4, терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или квинидина с вориконазолом противопоказано из-за того, что повышение концентрации данных препаратов в плазме крови может привести к пролонгации интервала Q–Tc и единичным случаям фибрилляции/трепетания желудочков.
Сочетанное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано из-за того, что вориконазол существенным образом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови здоровых лиц.
Одновременное назначение вориконазола с рифампицином, карбамазепином и барбитуратами пролонгированного действия (например фенобарбитал) противопоказано, так как данные препараты существенным образом снижают концентрацию вориконазола в плазме крови.
Сочетанное применение вориконазола с ритонавиром в высоких дозах (≥400 мг 2 раза в сутки) противопоказано, так как ритонавир в указанной дозе значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых лиц.
Одновременное назначение алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP 3A4, противопоказано, так как повышенные концентрации в плазме крови данных препаратов могут привести к эрготизму.
Противопоказано одновременное применение зверобоя с вориконазолом.

 

Побочные эффекты препарата Вифенд

При применении Вифенда наиболее частыми побочными эффектами были нарушения зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Выраженность побочных эффектов обычно была незначительной или умеренной. Данные о какой-либо зависимости относительно безопасности от возраста, расы или пола пациента не установлены.
Общие проявления
Очень часто: периферические отеки.
Часто: лихорадка, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром.
Редко: аллергические реакции, анафилактические реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: артериальная гипотензия, тромбофлебит, флебит, воспалительная реакция в месте введения.
Редко: предсердная аритмия, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, лимфангоит.
Очень редко: полная AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса, синусовая аритмия, вентрикулярная тахикардия (в том числе трепетание/фибрилляция желудочков).
Со стороны ЖКТ
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Часто: повышение показателей печеночных функциональных проб (включая AсАT АлАТ, ЩФ, γ-глутамиламинотрансферазу, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестатическая желтуха, гастроэнтерит.
Редко: холецистит, холелитиаз, дуоденит, диспепсия, гепатомегалия, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, печеночная кома.
Очень редко: псевдомембраннозный колит.
Со стороны эндокринной системы
Редко: недостаточность коры надпочечников.
Очень редко: гипертиреоидизм, гипотиреоидизм.
Кровь и лимфа
Часто: тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, нормоцитарную, мегалобластную, апластическую), лейкопения, панцитопения.
Редко: лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, ДВС, миелосупрессия.
Метаболизм и обмен веществ
Часто: гипокалиемия, гипогликемия.
Редко: гиперхолестеринемия.
Очень редко: гипертиреоидизм, гипотиреоидизм.
Опорно-двигательный аппарат
Редко: боль в спине.
Очень редко: артрит.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревожность, тремор, парестезии.
Редко: атаксия, отек мозга, гипестезия, нистагм, гипертонус, синкопе.
Очень редко: синдром Гийена — Барре, окуловестибулярный криз, экстрапирамидные симптомы, бессонница, энцефалопатия.
Со стороны дыхательной системы
Часто: респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Кожа и подкожная клетчатка
Очень часто: сыпь.
Часто: зуд, макулопапулезная сыпь, отек лица, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура.
Редко: шелушение кожи, экзема, псориаз, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница.
Очень редко: дискоидная красная волчанка, полиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Органы чувств
Очень часто: нарушения зрения (включая снижение/повышение зрительной чувствительности, изменения цветовосприятия, фотофобия).
Редко: блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, нарушения вкусовой чувствительности, диплопия, нарушения слуха, шум в ушах.
Очень редко: кровоизлияния в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.
Со стороны мочеполовой системы
Часто: повышение уровня креатинина, ОПН, гематурия.
Редко: нефрит, альбуминурия, повышение уровня азота мочевины.
Очень редко: тубулярный некроз почки.
Нарушения зрения (снижение/повышение зрительной чувствительности, нечеткость зрения, изменения цветовосприятия, фотофобия) при лечении вориконазолом наблюдаются часто. Нарушения зрения были преходящими и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно исчезали на протяжении 60 мин. Существуют данные об ослаблении их выраженности при продолжении лечения вориконазолом. Нарушения зрения обычно были слабо выражены, очень редко были поводом для отмены препарата и не приводили к необратимым последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с более высокими концентрациями вориконазола в плазме крови и/или повышением дозы. Вероятной точкой приложения является сетчатка. В исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев вориконазол вызвал снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Дерматологические реакции. У пациентов, получавших вориконазол в клинических испытаниях, часто отмечались дерматологические реакции, однако у этих пациентов были тяжелые сопутствующие заболевания, по поводу которых они получали значительное количество препаратов дополнительно. В большинстве случаев сыпь была слабо или умеренно выражена. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, во время лечения Вифендом возникали крайне редко.
При возникновении сыпи пациенты должны находиться под постоянным врачебным контролем, а при прогрессировании сыпи Вифенд необходимо отменить.
Печеночные функциональные пробы. Исследование токсичности вориконазола с использованием многоразовых доз свидетельствует о его основном влиянии на печень. Общая частота клинически значимых изменений активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении вориконазолом составляла 13,4% (200/1493) у лиц, принимающих вариконазол. Изменения функциональных печеночных проб могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или повышением дозы. Большинство из этих изменений нормализовались при продолжении лечения и не требовали коррекции дозы или отмены препарата. Прием вориконазола в редких случаях связан с возникновением тяжелых токсических поражений печени у пациентов с наличием сопутствующей тяжелой патологии. Эти случаи включают развитие желтухи и очень редко — гепатита и печеночной недостаточности, которая может приводить к летальному исходу.
Продолжительность лечения. В клинических исследованиях 561 пациент получал терапию вориконазолом 12 нед, а 136 пациентов 6 мес. Рутинные исследования безопасности, генотоксичности или канцерогенного потенциала не проявили специфического риска для человека.

 

Особые указания по применению препарата Вифенд

Перед тем как начать применение Вифенда, следует откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемию, гипомагнезиемию и гипокальциемию.
Гиперчувствительность. При назначении Вифенда пациентам с гиперчувствительностью к другим азоловым производным следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию сердца. Применение некоторых азолов, в том числе Вифенда, может сопровождаться удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Отмечались отдельные случаи трепетания/фибрилляции желудочков на фоне применения Вифенда.
Реакции, вызванные инфузией препарата. Во время в/в инфузии р-ра Вифенда могут возникать такие проявления, как приливы и тошнота. Если такие проявления значительно выражены, следует прекратить применение препарата в/в.
Токсическое влияние на печень. При одноразовом пероральном приеме (200 мг) AUC у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени (Чайлд-Пью А и В) была на 233% выше, чем у лиц с нормальной функцией печени, связывание вориконазола с белками плазмы крови не изменялось в зависимости от степени нарушений функции печени. При многоразовом пероральном приеме у пациентов, получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, с циррозом печени средней степени (Чайлд-Пью В) показатели AUC были подобны тем, что и у лиц, получавших 200 мг 2 раза в сутки, с нормальной функцией печени. Любые фармакокинетические данные у пациентов с циррозом печени тяжелой степени (Чайлд-Пью С) отсутствуют. В клинических исследованиях отмечены редкие случаи развития тяжелых поражений печени при применении Вифенда (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом). Подобные реакции отмечались преимущественно у пациентов с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний (в основном злокачественные заболевания крови). Преходящие поражения печени, включая гепатит и желтуху, фиксировались у пациентов без сопутствующих факторов риска. Нарушение функции печени обычно нормализовались при прекращении лечения.
Мониторинг функций печени. У больных, получающих Вифенд, рекомендуется периодически определять показатели функции печени и уровень билирубина. При нарушении функции печени применение Вифенда следует прекратить.
Влияние на почки. При одноразовом пероральном приеме (200 мг) у лиц с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции почек средней (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола в зависимости от степени нарушений функции почек не изменялась, связывание вориконазола с белками плазмы крови было одинаковым у пациентов с разной степенью нарушений функции почек. У тяжело больных в процессе лечения Вифендом отмечалось развитие ОПН. Эти пациенты к моменту начала терапии вориконазолом получали сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами и имели состояние, обусловливающее развитие нарушений функций почек.
Мониторинг функции почек. Чтобы предотвратить развитие нарушений функций почек, следует контролировать показатели их функций, включая лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции. В процессе лечения Вифендом изредка наблюдались эксфолиативные кожные реакции, в частности синдром Стивенса — Джонсона. С появлением высыпаний необходимо проводить мониторинг, а при прогрессировании поражений лечение Вифендом следует прекратить. Применение Вифенда может быть связано с развитием реакций кожной фоточувствительности, особенно при продолжительной терапии. Следует рекомендовать пациентам избегать прямых солнечных лучей в процессе лечения.
Мониторинг функции поджелудочной железы. Детям и взрослым с факторами риска развития острого панкреатита (например недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических клеток) следует находиться под тщательным наблюдением относительно возникновения панкреатита на протяжении периода применения Вифенда.
Ритонавир. Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки), пока не будет оценено соотношение польза/риск применения вориконазола (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Эфавиренз (индуктор P450; ингибитор и субстрат CYP 3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу первого следует повысить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг 1 раз в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Опиаты короткого действия (субстрат CYP 3А4). Следует рассмотреть снижение дозы альфентанила или других опиатов короткого действия, подобных по структуре к альфентанилу, которые метоболизируются с помощью CYP 3А4 при одновременном применении их с Вифендом.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 2 лет не установлена.
После внедрения препарата в медицинскую практику были сообщения о случаях возникновения панкреатита у детей.
Период беременности и кормления грудью. Соответствующие исследования применения Вифенда у беременных отсутствуют. Поэтому Вифенд не следует применять во время беременности. Применение возможно только в том случае, если польза для матери безусловно превышает риск для плода.
Женщинам репродуктивного возраста следует обязательно применять эффективные средства контрацепции во время лечения.
Экскреция вориконазола с грудным молоком не исследовалась. Кормление грудью необходимо прекратить с началом лечения Вифендом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая помутнение, нарушение зрительной чувствительности и/или фотофобию. Пациентам следует избегать выполнения потенциально опасной деятельности, в частности управления транспортными средствами и работы с механизмам, во время проявления указанных симптомов. Пациентам, принимающим Вифенд, не следует управлять транспортными средствами в ночное время.

 

Взаимодействия препарата Вифенд

Гиперчувствительность. При назначении Вифенда пациентам с гиперчувствительностью к другим азоловым производным следует быть осторожными.
Влияние на функцию сердца. У больных с такими факторами риска, как применение химиотерапевтических препаратов с кардиотоксичным действием, кардиомиопатией, гипокалиемией или применение препаратов, способных вызвать гипокалиемию, эти проявления приводили к серьезным нарушениям. Поэтому применять Вифенд при лечении больных с вышеназванными факторами риска следует с осторожностью.
Влияние других препаратов на вориконазол. Вориконазол метаболизируется изоформами цитохрома Р450 — CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоформ могут соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола.
Сочетанное с Вифендом применение субстратов CYP 3А4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, поскольку повышение плазменных концентраций этих препаратов может оказывать содействие удлинению интервала Q–T и изредка — возникновению трепетания/фибрилляции желудочков.
Одновременное применение рифампицина, карбамазепина и барбитуратов пролонгированного действия (например фенобарбитала) с Вифендом противопоказано, поскольку эти препараты могут существенным образом снижать плазменные концентрации вориконазола.
Сочетанное применение Вифенда с ритонавиром в высоких дозах (≥400 мг 2 раза в сутки) противопоказано, поскольку ритонавир в указанной дозе существенно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Одновременное назначение стандартных доз вориконазола и эфавиренза противопоказано, поскольку последний существенным образом снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, в то же время вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови.
Одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), которые являются субстратами CYP 3A4, противопоказано, поскольку повышение плазменных концентраций этих препаратов может приводить к развитию эрготизма. Сочетанное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано, поскольку вориконазол может существенным образом повышать плазменные концентрации сиролимуса.
Рифампицин (индуктор P450). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает максимальную плазменную концентрацию и AUC вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременный прием вориконазола и рифампицина противопоказан.
Ритонавир. Ритонавир в высоких дозах (400 мг 2 раза в сутки) снижает максимальную плазменную концентрацию и AUC вориконазола при пероральном приеме на 62 и 82% соответственно, в то время как ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) снижает максимальную плазменную концентрацию и AUC вориконазола на 24 и 39% соответственно. Применение вориконазола существенно не влияет на среднее значение максимальной плазменной концентрации и AUC ритонавира в исследованиях с применением последнего в высоких дозах. Но отмечается незначительное снижение значений максимальной плазменной концентрации и AUC ритонавира в среднем на 25 и 13% соответственно при изучении применения ритонавира в низких дозах. В каждом с приведенных выше исследований наблюдалось аномальное повышение уровней вориконазола. Одновременное применение вориконазола и ритонавира в высоких дозах (≥400 мг 2 раза в сутки) противопоказано. Применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, пока не будет оценено соотношение польза/риск.
Карбамазепин и барбитураты пролонгированного действия (мощные индукторы P450). Хотя прямые исследования не проводили, карбамазепин и фенобарбитал могут существенно снижать плазменные концентрации вориконазола. Одновременный прием вориконазола и карбамазепина или барбитуратов пролонгированного действия противопоказан.
Циметидин (неспецифичный ингибитор P450, который повышает рН желудочного содержимого).
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) повышает максимальную плазменную концентрацию и AUC для вориконазола. Коррекции дозы вориконазола не требуется.
Макролидные антибиотики. Эритромицин (ингибитор CYP 3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) существенно не влияют на максимальную плазменную концентрацию и AUC вориконазола.
Зверобой (индуктор P450, индуктор Р-гликопротеина). В исследованиях зверобой у здоровых добровольцев оказывал короткий начальный эффект ингибирования, который сопровождался индукцией метаболизма Вифенда. Одновременное применение Вифенда и зверобоя противопоказано.
Влияние вориконазола на другие лекарственные средства. Вориконазол ингибирует активность изоформ цитохрома Р450 — CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Под влиянием вориконазола возможно повышение плазменных концентраций веществ, которые метаболизируются этими ферментами.
Пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, которые удлиняют интервал Q–T, вориконазол следует применять с осторожностью. Вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP 3A4, поэтому одновременное применение с этими препаратами противопоказано.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP 3A4). Хотя прямые исследования не проводили, одновременный прием вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказан, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может оказывать содействие удлинению интервала Q–T и иногда — возникновению трепетания/фибрилляции желудочков.
Сиролимус (субстрат CYP 3A4). Вориконазол повышает максимальную плазменную концентрацию и AUC сиролимуса (2 мг одновременно) на 556 и 1014% соответственно. Сочетанный прием вориконазола и сиролимуса противопоказан.
Алкалоиды спорыньи (субстрат CYP 3А4). Хотя прямых исследований не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) и оказывать содействие развитию эрготизма. Одновременный прием вориконазола и алкалоидов спорыньи противопоказан.
Циклоспорин (субстрат CYP 3A4). У пациентов с пересаженной почкой в стабильном состоянии вориконазол повышает максимальную плазменную концентрацию и AUC циклоспорина на 13 и 70% соответственно. При назначении лечения вориконазолом у пациентов, уже получающих циклоспорин, дозу последнего следует снизить вдвое, а его уровень в плазме крови постоянно контролировать. Повышение уровня циклоспорина может привести к токсическому влиянию на почки. При отмене лечения вориконазолом следует продолжить мониторинг уровня циклоспорина и повышать его дозу по необходимости.
Такролимус (субстрат CYP 3A4). Вориконазол повышает максимальную плазменную концентрацию такролимуса (0,1 мг/кг одновременно) и AUC (для последней количественно возможной оценки) на 117 и 221% соответственно. В начале лечения вориконазолом у пациентов, уже применяющих такролимус, дозу последнего следует снизить до 1/3 начальной дозы, а его уровни в плазме крови — постоянно контролировать. Повышение уровней такролимуса может привести к токсичному влиянию на почки. При прекращении лечения вориконазолом следует продолжать мониторинг уровней такролимуса и повышать дозу по необходимости.
Опиаты короткого действия (субстрат CYP 3A4). В исследовании при пероральном применении вориконазола, которое обеспечивало равновесные концентрации, последний увеличивал AUC альфентанила (при одноразовом применении) в 6 раз. Следует рассмотреть снижение дозы альфентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу, которые метоболизируются с помощью CYP 3A4, при одновременном применении их с Вифендом.
Варфарин (субстрат CYP 2C9). Сочетанное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) и варфарина (30 мг одновременно) увеличивает максимальное протромбиновое время на 93%. При одновременном применении вориконазола и варфарина необходим постоянный мониторинг протромбинового времени.
Другие пероральные антикоагулянты, в том числе фенопрокумон, аценокумарол (субстраты CYP 2C9, CYP 3A4). Хотя прямых исследований не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и тем самым увеличивает протромбиновое время. Если пациентам, применяющим препараты кумаринов, параллельно назначают вориконазол, следует с короткими интервалами проводить определение протромбинового времени и соответственно корректировать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP 2C9). Хотя прямых исследований не проводили, вориконазол может повышать равные производные сульфонилмочевины (в том числе толбутамида, глипизида, глибурида) в плазме крови, вызывая гипогликемию. При сочетанном применении рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Статины (субстраты CYP 3A4). Хотя прямых клинических исследований не проводили, было показано, что вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина in vitro (в микросомах печени человека). Вориконазол может повышать в плазме крови уровень статинов, которые метаболизируются CYP 3A4. Следует учитывать необходимость коррекции дозы статинов при одновременном применении. Повышение уровней статинов может приводить к рабдомиолизу.
Бензодиазепини (субстраты CYP 3A4). Хотя прямых клинических исследований не проводили, было показано, что вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама in vitro (в микросомах печени человека). Вориконазол может повышать уровни бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A4 (в том числе мидазолама, триазолама, алпразолама) в плазме крови и приводить к усилению седативного эффекта. Рекомендуется учитывать необходимость коррекции дозы бензодиазепинов при одновременном применении.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP 3A4). Хотя прямых исследований не проводили, вориконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка (в том числе винкристина и винбластина) в плазме крови и приводить к нефротоксичности. Рекомендуется учитывать возможность коррекции дозы алкалоидов барвинка при одновременном применении.
Преднизолон (субстрат CYP 3A4). Вориконазол повышает максимальную плазменную концентрацию и AUС преднизолона (60 мг одновременно) на 11 и 34% соответственно. Коррекции дозы не требуется.
Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином). Вориконазол не выявляет значительного эффекта на максимальная концентрация в плазме крови и AUС дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).
Микофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы). Вориконазол не влияет на максимальную концентрацию плазмы крови и AUC микофеноловой кислоты (1 г мофитил микофенолата одновременно).
Эфавиренз (ненуклеозидный оборотный ингибитор транскриптазы [индуктор P450, субстрат и ингибитор CYP 3A4]). Эфавиренз (400 мг перорально 1 раз в сутки) снижает уровни максимальной плазменной концентрации и AUC вориконазола на 61 и 77% соответственно. Вориконазол (400 мг перорально 2 раза на протяжении 1-х суток, потом 200 мг перорально 2 раза в сутки на протяжении 8 сут) повышал уровни максимальной плазменной концентрации и AUC эфавиренза на 38 и 44% соответственно. Сочетанное применение вориконазола и эфавиренза в стандартных дозах не рекомендуется, поскольку эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а также приводит к повышению концентрации в плазме крови эфавиренза. При одновременном применении вориконазола 300 мг 2 раза день с эфавирензом 300 мг перорально 1 раз в сутки AUC и максимальная плазменная концентрация вориконазола снижались на 55 и 36% по сравнению с применением вориконазола 200 мг 2 раза в сутки в виде монотерапии. AUC эфавиренза не изменялась, но максимальная плазменная концентрация снижалась на 14% по сравнению с монотерапией эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении вориконазола 400 мг 2 раза в сутки с эфавирензом 300 мг 1 раз в день перорально AUCt вориконазола уменьшалась на 7%, а максимальная плазменная концентрация повышалась на 23% по сравнению с применением вориконазола 200 мг 2 раза в сутки в виде монотерапии. AUC эфавиренза повышался на 17%, а максимальная плазменная концентрация не изменялась по сравнению с монотерапией эфавирензом 600 мг 1 раз в сутки.
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола необходимо повысить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг 1 раз в сутки.
Фенитоин (субстрат CYP 2C9 и мощный индуктор P450). При общем применении фенитоина и вориконазола необходим тщательный мониторинг уровней фенитоина в плазме крови. Общий прием вориконазола и фенитоина должен быть исключен, если только польза не превышает риск.
Рифабутин (индуктор P450). При общем применении рифабутина и вориконазола необходим тщательный мониторинг гемограммы на случай возможного развития побочных эффектов рифабутина (например увеита). Общий прием вориконазола и рифабутина следует исключить, если только польза не превышает риск.
Омепразол (ингибитор CYP 2C19; субстрат CYP 2C19 и CYP 3A4). Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекции дозы вориконазола не требуется. Вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно. В начале лечения вориконазолом пациентам, уже применяющим омепразол, рекомендуется снизить дозу омепразола в 2 раза. Метаболизм других ингибиторов протонного насоса, который есть субстратами CYP 2C19, также может ингибироватся вориконазолом.
Пероральные контрацептивы (субстрат CYP 3A4). Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норетистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) у здоровых женщин привело к повышению максимальной концентрации в плазме крови и AUC этинилестрадиола (36 и 61% соответственно) и норетистерона (15 и 53% соответственно). Максимальная концентрация в плазме крови и AUC вориконазола повышались до 14 и 46% соответственно. Пероральные контрацептивы, которые содержат дозы от 1 мг норетистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола, не исследовались. Так как соотношение между норетистероном и этиниэстрадиолом оставалось подобным во время взаимодействия с вориконазолом, их противозачаточная активность не повышалась. На протяжении одновременного применения рекомендуется повторить мониторинг нежелательных случаев, связанных с пероральными контрацептивами.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP 3A4). Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) существенно не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови и AUC вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови и AUC индинавира (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (субстраты и ингибиторы CYP 3A4). Исследование in vitro свидетельствуют, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы (в том числе саквинавира, ампренавира, нелфинавира). Исследование in vitro также свидетельствуют, что метаболизм вориконазола может ингибироваться ингибиторами ВИЧ-протеазы. При сочетанном применении вориконазола и ингибиторов ВИЧ-протеазы следует проводить тщательный мониторинг любых проявлений лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности.
Ненуклеозидные ингибиторы оборотной транскриптази (НИОТ) (субстраты CYP 3A4, ингибиторы или индукторы P450). Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Хотя прямых исследований не проводили, метаболизм вориконазола может индуцироваться невирапином. Вориконазол также может ингибировать метаболизм НИОТ. В связи с отсутствием исследований in vivo необходим тщательный мониторинг любых проявлений токсичности препарата и/или отсутствия эффективности при сочетанном применение вориконазола и НИОТ.
Несовместимость.
Препараты крови и электролитные растворители. Вориконазол не следует назначать одновременно с любыми препаратами крови или с кратковременными инфузиями концентрированных электролитов, даже если два р-ра вводятся через отдельные венозные доступы.
Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корректировать перед началом терапии вориконазолом.
Вориконазол может быть введен одновременно с другими электролитными р-рами (неконцентрированными) для в/в инъекций, но следует вводить через отдельные венозные доступы.
Парентеральное питание (ПП)
Вифенд можна одновременно применять с ПП, но необходимо вводить через отдельные венозные доступы. Если для инфузии используется многоканальний катетер, ПП следует вводить через отдельную канюлю.
Как растворитель для вориконазола нельзя применять 4,2% р-р натрия бикарбоната.
Совместимость с р-рами других концентраций бикарбоната натрия для инфузий не исследовалась.

 

Передозировка препарата Вифенд, симптомы и лечение

Случайная 5-кратная передозировка вориконазола при в/в введении наблюдалась у детей. При этом отмечен только 1 побочный эффект — фотофобия продолжительностью 10 мин. Специфический антидот не известен, показано проведение симптоматической терапии. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке показано проведение гемодиализа.

 

Условия хранения препарата Вифенд

Порошок при температуре 15–25 °С.
Готовый р-р сохраняют при температуре 2–8 °С не более 24 ч.

 

Список аптек, где можно купить Вифенд: