Меню

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это симптомокомплекс, характеризующийся венозными и/или артериальными тромбозами, акушерской патологией (невынашивание в I и II триместрах беременности, преждевременные роды), реже тромбоцитопенией, а также другими (сердечно-сосудистыми, неврологическими, кожными и т.д.) проявлениями, связанными с гиперпродукцией антифосфолипидных антител.

Антифосфолипидные антитела (АФЛА)

Антифосфолипидные антитела (АФЛА) являются серологическим маркером и фактором риска развития тромботических осложнений при антифосфолипидном синдроме. Они представляют собой семейство антител, которые распознают антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков.

Процесс тромбообразования включает взаимодействие аутоантител с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипидсвязывающими белками плазмы.

Аутоантитела могут вырабатываться к различным отрицательно заряженным и нейтральным фосфолипидам мембран тромбоцитов и эндотелия — кардиолипину (КЛ), фосфатидилинозитолу (ФИ), фосфатидилсерину (ФС), фосфатидиловой кислоте (ФК).

Выделяют следующие формы антифосфолипидного синдрома:

  • антифосфолипидный синдром у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС);
  • антифосфолипидный синдром у больных с волчаночно-подобными проявлениями;
  • первичный антифосфолипидный синдром;
  • "катастрофический" антифосфолипидный синдром (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым  мультиорганным тромбозом;
  • другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром); HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов); ДВС-синдром; гипопротромбинемический синдром;
  • серонегативный антифосфолипидный синдром.

Спектр клинических проявлений антифосфолипидного синдрома чрезвычайно разнообразен, т.к. потенциально могут поражаться сосуды любого калибра и локализации, включая аорту. В рамках антифосфолипидного синдрома описана патология центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, эндокринных желез, желудочно-кишечного тракта.

Наиболее характерным проявлением антифосфолипидного синдрома является акушерская патология. Акушерские осложнения, связанные с наличием АФЛ, включают:

  • привычное невынашивание (два и более самопроизвольных выкидыша или неразвивающиеся беременности в I и II триместрах)
  • антенатальная гибель плода
  • преждевременные роды
  • тяжелые формы гестоза
  • задержка внутриутробного развития плода в сочетании и без симптомов гестоза
  • тяжелые осложнения послеродового периода

Патогенетической причиной развития акушерских осложнений при антифосфолипидном синдроме является плацентарная децидуальная васкулопатия, вызванная нарушением продукции простациклина, тромбозом и инфарктами плаценты и нарушением процесса имплантации.

Частота обнаружения АФЛА увеличивается у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями (ВИЧ, гепатит С и др.), злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.).

Согласно международным предварительным критериям обязательные методы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома включают определение антител к кардиолипину классов IgG и IgM с использованием ИФА и обнаружение волчаночного антикоагулянта (ВА) в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах.

Для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома необходимо наличие, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного признака; IgG/IgM-антитела к кардиолипину должны определяться в сыворотке в средних или высоких титрах в 2-х и более исследованиях с интервалом не менее 6 недель с помощью стандартного ИФА, позволяющего выявлять β2-гликопротеин I-зависимые антитела к кардиолипину. Волчаночный антикоагулянт должен определяться в плазме в 2-х или более исследованиях с интервалом не менее 6 недель стандартным методом.

 

Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный антикоагулянт — собирательный термин, под которым подразумевают факторы, присутствующие в плазме крови, вызывающие in vitro удлинение фосфолипидзависимых коагуляционных тестов, а клинически вызывающие гиперкоагуляцию.

Диагностика волчаночного антикоагулянта складывается из трех этапов:

  1. Скрининговые исследования, основанные на удлинении фосфолипидзависимых коагуляционных тестов (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время).
  2. Коррекционная проба, подразумевающая уточнение генеза удлинения скрининг-тестов.
  3. Подтверждающая проба, целью которой является выяснение природы ингибитора (специфический или неспецифический).

 

Антитела к фосфолипидам

Термином "антитела к фосфолипидам" обозначаются суммарные антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам, таким, как кардиолипин, (КЛ), фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидиловая кислота (ФК). С помощью скринингового теста была отмечена связь между наличием IgG АФЛА и развитием тромбозов у пациентов; присутствием IgG ФК, IgG ФИ, IgG ФС и тромбоцитопенией.

 

Антитела к кардиолипину

Антитела к кардиолипину являются основной фракцией антител к фосфолипидам. Эти антитела обнаруживаются при различных аутоиммунных заболеваниях. Их присутствие у пациентов с СКВ ассоциируется с развитием тромбозов и тромбоцитопений. Присутствие антикардиолипиновых антител отмечается у пациентов с неврологической патологией, например с хореей и эпилепсией.

При лечении АФС концентрация антител к кардиолипину может меняться, а может оставаться на прежнем уровне.

 

Антитела к другим фосфолипидам

В последнее время появились данные, указывающие на необходимость рассмотрения полного спектра антифосфолипидных антител у беременных с гестозом: гестоз сопровождается нарушенной плацентацией, уменьшенной перфузией плаценты, дисфункцией эндотелиальных клеток и системным вазоспазмом.

Гестоз при наличии АФЛА характеризуется тяжелым и атипичным течением, появлением симптомов в конце II – начале III триместра, ранним развитием ассиметричной формы задержки внутриутробного развития плода.

Установлено, что наиболее часто при гестозе и внутриутробной гипотрофии плода встречаются АФЛ к КЛ (IgM — 46%, IgG — 22%), ФС (IgM — 37%, IgG — 16%) и фосфатидилхолину (IgM — 42%, IgG — 23%). Уровень АФЛА при гестозе коррелирует с тяжестью патологии.

 

Кофакторы антифосфолипидных антител

Белки плазмы, связанные с фосфолипидами клеточных мембран, - протромбин, ß2-гликопротеин I, аннексин V, высокомолекулярный кининоген, протеины C и S и ряд других — служат кофакторами, в присутствии которых фосфолипиды связываются с аутоантителами.

Обнаружение кофакторзависимых АФЛА — наиболее достоверный признак причастности АФЛА к АФС, тогда как кофакторнезависимые АФЛА относят к неспецифическим признакам инфекционного процесса. В частности, АФЛА могут обнаруживаться у больных сифилисом, острыми и хроническими вирусными инфекциями. В этих случаях АФЛА не взаимодействуют с фосфолипидсвязанными белками.

Напротив, при ложноположительной реакции Вассермана у больных, страдающих системными и гематологическими заболеваниями, обнаружение АФЛА, связанных с протромбином или ß2-гликопротеином I, свидетельствует об их связи с антифосфолипидным синдромом.

 

Антитела к ß2-гликопротеину I (ß2-ГП I)

Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛА и эндотелиальных клеток играет ß2-гликопротеин I. ß2-гликопротеин I с молекулярной массой 50 кДа присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл, циркулирует в ассоциации с липопротеидами и обладает естественной антикоагулянтной активностью.

Антитела, присутствующие в сыворотках больных с антифосфолипидным синдром, на самом деле распознают не антигенные детерминанты кардиолипина, а конформационные эпитопы, формирующиеся в процессе взаимодействия ß2-гликопротеина I с кардиолипином.

 

Антитела к аннексину V

Причиной невынашивания беременности на поздних сроках при прогрессировании антифосфолипидного синдрома является развитие тромботической васкулопатии спиральных артерий плаценты. Доказана роль аннексина V в генезе синдрома потери плода у больных антифосфолипидным синдромом, снижение которого на поверхности ворсинок приводит к развитию тромбозов и инфарктов плаценты.

Аннексин V, также известный как плацентарный антикоагулянтный протеин (PАP I), принадлежит к семейству кальцийзависимых белков, связывающих фосфолипиды. Аннексин V представлен во многих тканях, главным образом на эндотелиальных клетках и плаценте.

В низких концентрациях аннексин V присутствует в тромбоцитах, в более высоких – в эритроцитах и лейкоцитах. Он обладает выраженными антикоагулянтными свойствами. Это свойства обусловлены высоким сродством к анионным фосфолипидам и способностью препятствовать активированным факторам свертывания крови связываться с фосфолипидами клеточных мембран.

Аннексин V покрывает фосфолипиды по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект. Во время физиологической беременности за счет длительного расположения аннексина V на поверхности трофобласта не происходит тромбообразования. У больных антифосфолипидным синдромом, в том числе на фоне инфекционного процесса, возможна выработка аутоантител к этому белку. Антитела вытесняют аннексин V с поверхности эндотелиоцитов и клеток трофобласта, что приводит к гиперкоагуляции и потере беременности.

По мере увеличения срока беременности процессы тромбообразования в сосудах плаценты становятся все более значимыми.

 

Антитела к протромбину

Протромбин (фактор свертывания II) — витамин-К-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени и участвующий в свертывании крови. Протромбин, превращаясь в тромбин на мембране поврежденных клеток, обеспечивает активацию факторов VIII и V переход фибриногена в фибрин.

Антитела к протромбину являются патогенными: напрямую ингибируют факторы коагуляции, что приводит к удлинению времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов.

Показано, что волчаночные антитела, вызывающие удлинение времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов, требуют присутствия плазменных протеинов, подобных ß2-гликопротеину I или протромбину.

Наличие аутоантител к протромбину является одной из основных причин тромбоза у пациентов с СКВ и антифосфолипидным синдромом. Высокие уровни антител к протромбину связаны с риском тромбоза глубоких вен бедра, эмболии легочной артерии. Кроме того, повышение концентрации антител к протромбину является прогностическим фактором риска инфаркта миокарда.

Дополнительно